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β受体激动剂治疗哮喘:进还是退?

作者: admin 来源: 更新时间:2017-11-04 点击数:
        2010年2月18日,美国食品与药物管理局(FDA)发布了关于长效β受体激动剂(LABA) 安全应用的公告,要求尽量缩短LABA应用时间,哮喘得到控制后应立即停用(详见中国医学论坛报3月4日A7版)。该公告在哮喘研究领域再次激起了对LABA安全应用的讨论。 
  最新推出的2009年版全球哮喘防治创议(GINA)指出,在哮喘被控制后,接受联合治疗者应首先减少吸入性糖皮质激素(ICS)剂量而维持长效β2受体激动剂的剂量不变;早期中断长效β2受体激动剂而采用ICS单独治疗更有可能导致哮喘失去控制。 
  那么在哮喘治疗领域,LABA究竟应当继续应用,还是暂缓脚步?本报特邀国内专家就相关问题作进一步点评。
过犹不及,LABA安全性问题不应被放大
  近日,美国FDA就LABA安全应用问题发布的公告引起了我国呼吸科医师和哮喘患者的极大关注。目前LABA被广泛应用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD),GINA和中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南》均指出,ICS和长效β2受体激动剂联合应用为治疗中重度持续性哮喘和COPD的重要方法。而国内部分媒体将本次FDA公告的内容误读为“FDA叫停LABA”,该错误理解与公告本身表述含糊不清有关。 
  根据部分临床试验结果,FDA强调LABA不应被单独用于治疗支气管哮喘,须与ICS等哮喘控制药物联合应用,并要求在LABA标签中增加必要说明。应肯定的是,FDA此次发布公告的决定是正确且必要的,但该公告存在2个问题,因此导致媒体误读,并引起哮喘患者和部分临床医师的困惑。 
  首先,FDA没必要将安全性问题的范围扩大到含LABA和ICS的复合制剂。实际上,安全性问题只出现在单独应用LABA时,而没有证据显示LABA/ICS复合制剂在治疗哮喘时存在与其相同的安全性问题。 
  其次,FDA在公告中要求,应尽量缩短LABA疗程,一旦哮喘被控制后,应停用LABA。FDA该项声明缺少支持性证据。相反,已有临床试验证实,对已接受LABA和ICS联合治疗而达哮喘控制的患者,与维持ICS剂量而停用LABA的减量方案相比,继续应用LABA而减小ICS剂量的减量方案在改善肺功能方面效果更好。 
  古语说过犹不及,在FDA发布的LABA安全应用公告中,对安全性问题的放大会给临床工作带来不利影响。
                                                                                                                                                             (中国哮喘联盟总负责人、南京医科大学第一附属医院殷凯生)
联合治疗仍为控制哮喘的重要方法
  继FDA发布关于LABA安全应用的公告后,哮喘治疗再度成为临床医师关注的热点。结合本次FDA公告内容,在哮喘治疗方面我们应明确以下几点。 
  1. LABA不应被单独用于治疗哮喘。研究证实,气道变应性炎症是哮喘主要的病理特征,因此抑制气道炎症为治疗哮喘的根本方法。β受体激动剂[包括LABA和短效β2受体激动剂(SABA)]可松弛气道平滑肌、解除气道痉挛,从而使哮喘症状减轻或消失。单用LABA并不能治疗基础炎症反应,而会造成哮喘被治愈假象,患者一旦遇到诱发因素很可能会出现哮喘急性加重,并且由于持续存在的气道炎症未得到抑制,哮喘病情在总体上会呈现缓慢加重的趋势。 
  因此,对有持续哮喘症状的患者,应予以ICS或LABA与ICS联合治疗,以达到“标本兼治”的效果。含LABA的复合制剂也可提高患者对哮喘治疗的依从性。 
  2. 加用LABA利于疾病转归。目前有多项临床研究证实,与单独应用ICS相比,ICS与LABA联合治疗可使更多患者在更短时间内达到哮喘控制状态,且维持哮喘控制的ICS剂量减小;ICS与LABA联合治疗可减少哮喘急性发作次数、降低住院率和死亡率。已有大量研究结果表明,联合治疗是安全的。 
  因此,国内外多项指南均推荐ICS和LABA/ICS复合制剂为控制哮喘的一线药物。 
  3. 目前哮喘治疗方案不应受到影响。FDA在LABA安全应用的公告中要求对LABA进行标签类别修改,强调LABA不能被单独用于治疗哮喘,这与GINA和我国《支气管哮喘防治指南》目前所推荐的哮喘阶梯治疗方案并不矛盾。 
  目前在我国,许多含LABA的复合制剂说明书中已明确规定了其适用人群,因此,FDA关于LABA安全应用的公告不影响哮喘联合治疗的进一步推广。
                                                                                                                                                        (中国哮喘联盟陕西省组组长、第四军医大学西京医院吴昌归)
LABA安全性须被关注
  现代医学强调,治疗哮喘应同时兼顾气道炎症和平滑肌痉挛。可以说,ICS与LABA联合治疗是近10年来哮喘治疗领域的革命性进展,对整体提高哮喘控制水平有重要作用。 
  但关于ICS与LABA联合治疗一直存在争议:① 多数学者认为ICS和LABA在疗效方面有协同作用,但关于ICS是否可消除或减轻LABA的副作用,仍缺少循证医学证据;② 在哮喘被完全控制后改为单独应用ICS时,哮喘常失去控制,因此有学者提出,降阶梯治疗阶段仍须维持小剂量ICS和LABA,但这意味着联合治疗的疗程更长、更有可能造成安全性问题;③ 虽然有研究显示LABA可增强ICS的抗炎活性,但目前结论尚不一致,亦有研究发现ICS与LABA联合治疗3年后,多数哮喘患者的气道炎症不能被消除、仍存在气道高反应性。 
  FDA曾于2005年11月和2006年5月先后发布LABA安全性警告,本次FDA公告的基本精神与前2次警告基本一致。FDA在公告中不认可的是单独应用LABA,而不是ICS与LABA联合治疗,这与GINA的推荐意见一致,并且针对的是哮喘而不是COPD治疗。 
  目前LABA过度或单独应用主要见于美国及少数欧盟国家。ICS与LABA联合治疗在我国呈现明显两极分化现象:一方面,基层医疗机构缺少LABA/ICS复合制剂,许多哮喘患者无法得到恰当治疗;另一方面,在许多大医院,ICS与LABA联合治疗的适应证被扩大到轻度哮喘、儿童哮喘,并存在疗程过长现象。 
  FDA的数次安全性警告提示,哮喘治疗策略可能会发生调整,过度或单纯依赖ICS/LABA的趋势可能有所改变。因此,需要有更多的研究数据对LABA的临床综合价值予以科学、客观的评价,以指导LABA的正确、合理应用;在研究LABA安全性的同时,我们也应积极找寻可能预防、减轻或消除LABA副作用的方法,或是发现可能取代LABA的干预措施。 
                                                                                                                                                            (中国哮喘联盟四川省组组长、四川大学华西医院刘春涛)
■ 相关链接
  在今年美国变态反应、哮喘和免疫学学会(AAAAI)年会期间的新闻发布会上,多位专家认为对FDA安全公告应谨慎对待。 
  美国国家哮喘教育和预防项目(NAEPP)第3届专家组主席巴斯(Busse): 
  FDA的部分推荐意见我们应认真考虑,但某些内容将会使临床医师甚至患者产生困惑。FDA公告最大的问题在于,其所引数据并非来自最新研究,并且与目前指南的推荐意见有所不同。在无充分文献支持的情况下突然停用可为患者提供保护作用的药物,这一点令我们非常担心。 
  目前许多研究证实,联合治疗可降低死亡率、住院率和哮喘加重的发生率,而FDA公告中并未提及。只有在明确的新数据出现后我们才能对目前推荐意见作出修订。 
  AAAAI前任主席格林伯格(Greenberger): 
  对此次FDA公告,我们有以下几点担心。 
  ① FDA引用的研究数据分量如何,尚无定论,在治疗策略方面,其结论与AAAAI专家组报告和其他目前公认的文献结论并不一致。② FDA公告中的推荐意见可能导致哮喘失去控制。③ 保险公司和药品福利管理机构可能会根据此次FDA公告在LABA应用方面设置更多障碍,使患者无法继续得到及时治疗而导致哮喘失去控制或病情变得不稳定。 
  NAEPP第3届专家组成员塞夫勒(Szefler): 
  我们担心此次FDA公告会使临床医师产生这样的认识,即一旦哮喘被控制后就应立即考虑降阶梯治疗而不是监测病情。而我们知道,有哮喘加重史的患者将来仍有发生哮喘加重的风险。 
  我们可以教育患者,当感觉哮喘失去控制时应及时提醒临床医师。临床医师也应准备好解答患者的疑问,以避免患者因FDA公告而停止药物治疗。